在自然界中，很大一部分的微生物以生物膜的形式生存，使其可以抵抗臨床抗生素以及人體免疫系統(tǒng)的清除。常規(guī)抗生素可以殺死浮游菌和表層菌，臨床癥狀可以得到緩解，但生物膜內(nèi)的細(xì)菌很難被清除掉，在停止用藥后生物膜內(nèi)殘存的菌體會(huì)迅速繁殖，使得感染癥狀再次復(fù)發(fā)，長期反復(fù)治療過程中抗生素的大量使用，導(dǎo)致耐藥菌株不斷產(chǎn)生，給治療帶來了更大的難題。因此，新靶點(diǎn)藥物的開發(fā)為治療細(xì)菌感染帶來新的希望。
群體感應(yīng)（quorum sensing, QS）是指細(xì)菌能自發(fā)產(chǎn)生、釋放一些特定的信號(hào)分子，并能感知其濃度變化，調(diào)節(jié)微生物的群體行為。細(xì)菌感受信號(hào)變化，啟動(dòng)菌體相關(guān)基因的表達(dá)來適應(yīng)環(huán)境變化，表現(xiàn)出某些*的生理特性，包括病原細(xì)菌胞外酶與毒素產(chǎn)生、生物膜形成、菌體發(fā)光、色素產(chǎn)生等。阻斷細(xì)菌間的信號(hào)傳導(dǎo)，可以減弱細(xì)菌的致病力。QS抑制劑相對(duì)于傳統(tǒng)抗生素而言，不會(huì)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生強(qiáng)烈的生存壓力，避免耐藥菌株的產(chǎn)生，這類化合物具有巨大的研究?jī)r(jià)值。
該研究成果已相繼在線發(fā)表于藥學(xué)刊物Antimicrobial Agents and Chemotherapy上，為臨床上針對(duì)生物膜相關(guān)感染的治療方法提供了新的思路。
中國科學(xué)院微生物研究所病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張立新研究組與暨南大學(xué)王玉強(qiáng)教授合作，通過對(duì)實(shí)驗(yàn)室天然產(chǎn)物庫和化合物庫進(jìn)行銅綠假單胞菌QS抑制劑的高通量篩選，發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯衍生物AL-1（14-Alpha-lipoyl andrographolide）可以有效地抑制銅綠假單胞菌生物膜的形成，同時(shí)抑制毒性因子綠膿菌素和胞外多糖的合成、鞭毛介導(dǎo)的泳動(dòng)性和叢動(dòng)性，而對(duì)其生長幾乎沒有影響。
研究發(fā)現(xiàn)，AL-1可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制受體蛋白LasR和信號(hào)分子3-o-C12-HSL的結(jié)合，抑制Las和Rhl系統(tǒng)基因的轉(zhuǎn)錄，以及在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平上影響生物膜基質(zhì)多糖Psl的合成（圖示）。同時(shí)，AL-1和常用抗銅綠假單胞菌抗生素阿奇霉素、環(huán)丙沙星、鏈霉素等聯(lián)合使用時(shí)，降低抗生素的使用量，卻能明顯地減少銅綠假單胞菌生物膜的形成，以及胞外多糖和綠膿菌素的產(chǎn)生。
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